Roy Orbison begon zijn carrière in 1956 bij het platenlabel Sun Records, dat geleid werd door Sam Phillips en waar ook Elvis Presley, Johnny Cash, Jerry Lee Lewis en Carl Perkins onder contract stonden of hebben gestaan. Met het nummer Ooby Dooby, waarvan er zo'n 500.000 stuks werden verkocht en dat tot nummer 56 op de Billboard Top 100 kwam, scoorde hij zijn enige hit voor Sun. In de periode dat hij voor het platenlabel actief was, wist hij al dat zijn hart bij het zingen van ballads lag. Sam Phillips, de eigenaar van Sun Records, wilde echter dat Orbison uptempo songs opnam, dit zeer tegen de zin van Roy. Toen Roy een grote hit schreef voor The Everly Brothers (Claudette), zag hij zijn kans schoon en kocht zijn platencontract bij Sun Records af om zodoende ergens anders zijn geluk te kunnen beproeven.
Orbison kwam terecht bij het platenlabel RCA, waar Elvis Presley vele hits opnam. Orbison bleef echter niet lang. Na een aantal nummers op plaat te hebben gezet, verliet hij in 1959 het label en kwam terecht bij Monument Records, dat onder leiding stond van Fred Foster en waar hij grote successen scoorde.
Van het nummer Only The Lonely uit 1960 gingen ruim twee miljoen exemplaren over de toonbank en met dit nummer creëerde Roy iets wat nog nooit eerder in de rock-'n-roll was gehoord: de dramatische rockballad. Tussen 1960 en 1965 produceerde Roy klassiekers als Running Scared, Crying, Blue Angel, Falling, Blue Bayou, It's Over, In Dreams en Oh, Pretty Woman. Vaak rustig beginnend, bouwde Roy langzaam naar een climax toe, die zowel in de arrangementen als in de stem en teksten van Roy tot uitdrukking werd gebracht. De stem van Roy en de composities van zijn songs zouden hem de status van legende bezorgen.
Dit waren allemaal nummers voor het Top 40-tijdperk; de meeste nummers waren tevens grote hits in de Nederlandse hitparades van voor de Top 40. Toen het contract bij Monument Records in 1965 afliep, was Roy een wereldster met platenverkopen die de 30 miljoen hadden overschreden.
Er vonden grote tragedies in zijn privéleven plaats. Zijn vrouw Claudette kwam in 1966 om het leven bij een motorongeluk en twee van zijn drie zoons vonden in 1968 de dood bij een brand in zijn landhuis. De carrière van Roy kwam in een diep dal terecht. De hits bleven uit en het (grote) publiek leek hem vergeten te zijn. Zijn concerten in Engeland werden echter nog wel goed bezocht, omdat de fans hem trouw bleven, maar in zijn thuisland Amerika bleek dat volkomen anders.
In 1973 werd zijn contract bij platenlabel MGM ontbonden. Een jaar later tekende hij bij Mercury Records en nam daar het album I'm Still In Love With You op. Niet alleen is dit album onder de artistieke maat vergeleken bij zijn vroegere werk, muzikaal gezien verraste Roy de luisteraar niet meer met de vocale hoogstandjes die hem zijn bijnaam "The Big O" hebben opgeleverd.
In 1987 nam hij een televisiespecial op waarvan de zwart-witvideo Roy Orbison and Friends, A Black And White Night uitkwam. In deze show bracht Roy al zijn grote hits, inclusief twee nummers van zijn dan nog nieuw uit te komen album, ten gehore. Hij werd omringd door gastmuzikanten als Bruce Springsteen, Elvis Costello, Bonnie Raitt, Tom Waits, Jennifer Warnes, k.d. lang, Jackson Browne, J.D. Souther en James Burton (ex-gitarist van Elvis Presley). Roy kwam eindelijk terug aan de top en maakte dat nog eens duidelijk door in 1988 deel uit te maken van de supergroep Traveling Wilburys, waarvan ook Bob Dylan, George Harrison, Jeff Lynne en Tom Petty deel uitmaakten. Het debuutalbum heette Traveling Wilburys Vol. 1, waarvan wereldwijd miljoenen exemplaren verkocht werden. Roy Orbison stierf op 6 december 1988 plotseling als gevolg van een hartstilstand. Roy was in voorbereiding op een wereldtoernee. Zijn stoffelijk overschot werd begraven in een anoniem graf op de Westwood Village Memorial Park Cemetery in Los Angeles.
Zijn nieuwe album werd in januari 1989 postuum uitgebracht onder het Virginlabel. De single You Got It werd een wereldwijde hit.
De tweede single op het Virginlabel, She's A Mystery To Me, werd ook een hit. Dit nummer werd voor Roy geschreven door Bono en Edge van U2.
In de Top 40 was Pretty Woman uit 1965 zijn grootste Top 40-hit. Het nummer stond in de allereerste Top 40 op z'n hoogste positie: de 3e plaats.